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網絡藥理學揭示藥物作用機制

時間:2019-07-30 07:29來源:生信自學網 作者:樂偉 點擊:
文獻作者研究主要分為四部分:建立數據庫;建立網絡;分析網絡;實驗驗證。Network pharmacology exploration reveals endothelial inflammation as a common mechanism for stroke and coronary artery disease treatment
Network pharmacology exploration reveals endothelial inflammation as a common mechanism for stroke and coronary artery disease treatment


全文思路和流程

本研究主要分為四部分:建立數據庫;建立網絡;分析網絡;實驗驗證

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《網絡藥理學》
《中藥復方網絡藥理學》

研究思路和流程
方法
1、數據庫建立
      建立三個數據庫:通過整合(Ingenuity Pathway Analysis)IPA,OMIM,CADgene,NCBI-gene,GeneCards,MalaCards等數據庫獲得疾病相關的靶標;通過文獻挖掘及整合TCMSP,TCM [email protected],TCMID,TCMGeneDIT等數據庫得到中藥所含的化合物;通過整合IPA,TCMSP,TCMID等數據庫得到化合物對應的靶點。
2、網絡建立和分析
      將上述建立的三個數據庫分別導入IPA中,建立“成分-靶標-疾病&功能-通路”網絡。通過核心分析,經典通路分析,功能分析,上游調控因子分析等功能進行數據的聚類和切入點的發現。
3、實驗驗證
      通過基于高內涵的核轉位及Western blotting,ELISA等方法驗證分析結果。通過基于高內涵活性篩選的方法篩選活性化合物并驗證網絡分析的準確性。
結果
1、丹紅“腦心同治”共同靶標鑒定
將建立的數據庫導入IPA進行可視化,共得到494個中風和371個冠心病相關靶標及149個共同靶標,如圖2A。丹紅中主要成分與這些靶標作用以后,共得到101個中風和162個冠心病相關靶標及68個共同靶標,如圖2B。
 
圖2 丹紅治療中風和冠心病的共同靶標。(A)中風和冠心病靶標及共同靶標;(B)丹紅注射液可干預的中風和冠心病靶標及共同靶標。
2、丹紅“腦心同治”的“成分-靶標-疾病&功能-通路”網絡建立及分析
      進而以丹紅“腦心同治”68個共同靶標為核心進行網絡的建立和分析。“成分-靶標”網絡展示了37個丹紅成分(其中丹參中20個,紅花中23個,共同成分6個)和68個靶標之間的作用關系,如圖3A;“靶標-疾病&功能-通路”網絡展示了68個靶標和排名前10的疾病,排名前10的功能,排名前20的通路之間的作用關系,如圖3B。根據-log(p-value)值對得到的疾病和功能進行相關性排序,排名第一的疾病為動脈粥樣硬化(atherosclerosis),如圖3C;排名第一的功能為炎癥反應(inflammatory response),如圖3D。進而我們根據疾病或功能將得到的通路分為6類并進行排序,如圖3E。排名第一的為動脈粥樣硬化通路(atherosclerosis signaling),如圖3F;排名第二的為HGMB1 signaling,如圖3G。
根據上述得到的結論,進而在丹紅“腦心同治”68個共同靶標中摘出50個與炎癥反應相關的分子,如圖4A;并進行上游調控因子分析,排名前20的上游調控因子,如表2?;?8個共同靶標,建立與炎癥反應和動脈粥樣硬化都相關的分子網絡,如圖4B。結合20個上游調控因子綜合分析,最終共得到6個核心分子,分別為三個炎癥因子:IL1B (IL-1β),TNF (TNF-α),IL10 (IL-10)和三個轉錄相關因子:RELA (NF-κB),JUN (c-jun),MAPK 14 (p38 MAPK),其相互作用關系,如圖4C。丹紅成分調控6個分子的網絡,如圖4D。

圖3 丹紅“腦心同治”網絡建立及分析。(A)成分-靶標網絡;(B)靶標-疾病&功能-通路網絡;(C)相關疾病排序;(D)相關功能排序;(E)相關通路排序;(F)atherosclerosis signaling(G)HGMB1 signaling。

圖4 丹紅作用于炎癥和動脈粥樣硬化相關的關鍵上游調控因子。(A)68個共同靶標中于炎癥反應相關的靶標;(B)68個共同靶標中與炎癥反應和動脈粥樣硬化都相關的靶標;(C)6個核心上游調控因子;(D)丹紅成分與6個核心上游調控因子的作用網絡。
表 上游調控因子分析
 
4、丹紅注射液逆轉脂多糖(LPS),氧化低密度脂蛋白(ox-LDL),膽固醇晶體(CHC)誘導的c-Jun,
5、丹紅注射液逆轉LPS,ox-LDL,CHC誘導的JNK, p38 MAPK, NF-κB p65磷酸化
6、丹紅注射液逆轉LPS,ox-LDL,CHC誘導的炎癥因子IL-1β,IL-10,TNF-α分泌
7、丹紅注射液抗炎活性成分篩選

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責任編輯:樂偉
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