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TMB腫瘤突變負荷的誕生和熱門

時間:2019-07-30 07:13來源:生信自學網 作者:樂偉 點擊:
既然免疫治療是否有抗癌效果,主要依賴于免疫細胞對癌細胞特異性抗原的識別;那么,從理論上講,那些攜帶基因突變越多的癌癥患者,癌細胞產生的新抗原越多,被免疫細胞識別的
關注微信公眾號:biowolf_cn,回復“TMB”,獲取本推文12篇TMB研究文獻。
TMB的誕生

        有賴于基因測序技術的進步,紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)的Jedd D. Wolchok和Timothy A. Chan領導的研究團隊,嘗試從腫瘤基因組學的角度回顧性地探索這一重要問題。
        既然免疫治療是否有抗癌效果,主要依賴于免疫細胞對癌細胞特異性抗原的識別;那么,從理論上講,那些攜帶基因突變越多的癌癥患者,癌細胞產生的新抗原越多,被免疫細胞識別的可能性更高。也就是說,腫瘤組織的突變負荷(tumor mutational burden,TMB)越高,患者或許從免疫治療中獲益越多。

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《TCGA數據庫腫瘤突變負荷TMB分析》
        2014年,通過分析接受過CTLA-4抗體治療癌癥患者的全外顯子(WES)測序數據,研究人員研究了TMB與治療效果之間的關系[1]Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma。
        很幸運,他們發現了TMB與免疫治療效果之間的關系,但是遺憾的是單獨依賴腫瘤突變負荷,不足以預測患者的預后。這個研究也證實了,一直以來被認為對癌癥的發展方向沒左右能力的“乘客突變”,極有可能是腫瘤是否響應免疫治療的“免疫決定因素”這一假說。也為用外顯子測序指導免疫治療提供了理論依據。這也是TMB首次邂逅免疫治療。
伴隨著2014年下半年,兩款PD-1抗體分別獲得FDA的上市批準。Timothy A. Chan又帶領研究團隊分析了腫瘤突變與PD-1抗體治療響應之間的關系。

        不出意外,在兩個隊列的回顧性研究中,再次借助全外顯子測序(WES),Timothy A. Chan發現,在接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者中,腫瘤中較高的非同義突變負擔與客觀反應提升,持久的臨床益處和無進展存活相關。2015年初,這項臨床回顧性研究結果發表在《科學》上[2]Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer。

在TMB走向巔峰的過程中,最讓人震驚的事件發生在前兩年。
        2016年,施貴寶(BMS)宣布其PD-1抗體nivolumab在非小細胞肺癌III期臨床Checkmate-026中沒有抵達主要臨床終點[https://www.ascopost.com/News/43820]。對于那些PD-L1≥5%,且未經治療的晚期肺癌患者,nivolumab未能比標準化療延長無進展生存期。
        按照之前對免疫檢查點抑制劑的理解,PD-L1≥5%療效還不好,這是難以置信的。不過它發生了,事實就擺在那里。研究人員認為,Checkmate-026失敗的鍋,不能讓nivolumab背,背后肯定有其他原因。
        于是他們又回過頭去分析試驗數據,發現TMB水平高的患者,用nivolumab進行治療后,腫瘤緩解和生存獲益的結果都顯著優于化療[3]First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer。
TMB這才吸引了全世界的目光。
        上面的兩個回顧性研究表明,TMB可能是預測免疫治療效果的優秀標志物。不過,如果是用全外顯子測序評估腫瘤組織的TMB,這個成本恐怕會高的沒人用的起。所以,這兩個研究也沒有引起太大的轟動效應。
 
Foundation Medicine, Inc(FMI)和MSKCC的努力讓事情出現了轉機。
        其中FMI推出了FoundationOne(F1),這款產品分析數百個癌癥相關基因的總計約1.1Mb大小的外顯子序列,然后計算TMB水平。
大量的研究表明,以F1為代表的TMB檢測與WES相比,一致性高[4]Comprehensive cancer-gene panels can be used to estimate mutational load and predict clinical benefit to PD-1 blockade in clinical practice [5]Targeted next generation sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade [6]Molecular determinants of response to anti–programmed cell death (PD)-1 and anti–programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in patients with non–small-cell lung cancer profiled with targeted next-generation sequencing。
2017年,FMI發布了接受F1檢測的10萬例患者數據分析[7]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor muta。數據顯示,通過F1評估的TMB與全外顯子(WES)測序一樣準確。

        此外,這個研究還全面評估了百余種癌癥的TMB圖譜,分析了TMB與MSI之間的關系。他們發現,83%的MSI-H同時也是TMB-H,且97%的MSI-H樣本的TMB≥10 mut/Mb;只有16%的TMB-H樣本同時為MSI-H。這也意味著,TMB可能比dMMR和MSI使用范圍更廣。
        同年,約翰·霍普金斯大學的Elizabeth Marion Jaffee教授在分析了多個臨床研究數據之后,得出結論[8]Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition:TMB對27種腫瘤類型的免疫治療有顯著的預測作?,TMB與ORR之間存在顯著相關性(P<0.001),相關系數為0.74,這意味著在這27種腫瘤中,55%的ORR差異可以用TMB來解釋;凸顯了TMB與抗PD-1治療療效之間存在強相關性。

        基于前期的一系列高質量研究,FDA最終批準了FoundationOne CDx成為首個泛瘤種伴隨診斷產品,它覆蓋了324個基因,兩個預測免疫檢查點抑制劑療效的分子標記MSI和TMB(TMB計算方法:0.8Mb編碼區域里包含所有的同義突變和非同義突變,并去掉胚系突變和腫瘤驅動突變),覆蓋全部實體瘤(除肉瘤)。
 
TMB的未來
到了2018年,證明TMB實力的前瞻性研究論文終于發表。
        這項在非小細胞肺癌中開展的臨床研究(CheckMate­227),使用了FMI的伴隨診斷產品FoundationOne CDx。結果表明:在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小細胞肺癌患者中,與鉑類雙聯化療相比,nivolumab加低劑量ipilimumab治療明顯延長了1年的無進展生存率(42.6% vs 13.2%),翻了3倍多;無進展生存期也顯著延長(7.2月 vs 5.4月)[9]Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden。

        在剛剛閉幕的2018年歐洲腫瘤醫學協會會議(ESMO)上,FMI的科學家又系統地分析了FoundationOne CDx計算的TMB與全外顯子檢測的匹配度。研究人員再次證實,只要臨床組織樣本中腫瘤細胞的含量能達到20%,FoundationOne CDx計算的TMB就能達到非常好的可重復性,可重現性,靈敏性和準確性。
        這個研究結果是在全球范圍內首次在III期臨床試驗中證實:無論PD-L1表達水平如何,只要非小細胞肺癌患者的TMB高,聯合免疫治療都能夠給他們帶來無進展生存期顯著獲益。也是首個證實TMB可以作為免疫治療效果預測伴隨診斷方法的前瞻性臨床研究。

       與此同時,另一項并列開展中的CheckMate568也表明,在接受nivolumab加ipilimumab治療的非小細胞肺癌患者,TMB≥10 mut/Mb的患者中位無進展生存期幾乎是TMB<10 mut/Mb患者的3倍(7.1月 vs 2.6月),無論PD-L1表達水平如何。
這兩個研究奠定了TMB在預測免疫治療效果中的地位。
        正是基于這些研究成果,在今年剛剛推出的非小細胞肺癌NCCN指南中,TMB赫然在列,成為非小細胞肺癌患者接受免疫治療的推薦檢測方法。

        盡管如此,TMB仍面臨一些問題。從前面的臨床研究中我們也不難看出,有些TMB非常高的患者對免疫治療也沒有反應,有些TMB低的患者使用免疫檢查點抑制劑效果卻很好。
這意味著,除了TMB之外,患者對免疫治療的響應程度還與其他多種因素有關。這也提示,將TMB與其他的標志物聯合使用可能會提升TMB的預測能力。
        近日,Razvan Cristescu等在《科學》上發表的一項研究成果給了我們一定的啟示:同時檢測T細胞的活性水平和TMB可能是個不錯的方向[10]Pantumor genomic biomarkers for PD1 checkpoint blockade–based immunotherapy。

        此外,目前TMB檢測主要還是基于腫瘤組織。然而,有很多患者沒有足夠的腫瘤組織可供使用,甚至有些患者還不適合做組織活檢,在非小細胞肺癌里面就有近30%的患者是這樣的狀況[11]Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer。
        日前,加州大學戴維斯分校綜合癌癥中心、基因泰克公司和FMI聯合證實,血漿中腫瘤突變負荷(bTMB)可準確重復測量,并且與免疫檢查點抑制劑療效相關。證實了bTMB對免疫治療藥物療效預測的有效性。

        就在這個研究發表的數日后,來自賓夕法尼亞大學的華人學者Xu Xiaowei和Guo Wei發現,腫瘤內的癌細胞會產生攜帶壓制T細胞活性的PD-L1的外泌體,這種外泌體從腫瘤組織中直接散播到全身各處,對人體的免疫系統進行全面的打擊和壓制[12]Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response。

或許在不久的將來,醫生可以直接從癌癥患者身上抽一管血,就可以評估T細胞的活性和癌細胞的免疫原性,最終實現準確的判斷患者對免疫治療的反應。
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責任編輯:樂偉
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