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十萬樣本深度挖掘TMB和PD-1

時間:2019-07-30 07:11來源:生信自學網 作者:樂偉 點擊:
詳細分析了10萬例腫瘤患者的標本和臨床資料,深度解析了有關TMB、PD-1抑制劑、MSI以及遺傳物質錯誤修飾等關鍵問題。
《Genome Medicine》雜志上有篇重磅研究論文(Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden)<關注微信公眾號:biowolf_cn,回復“TMB”,下載文獻>;這篇論文來自全美最大的基因檢測公司,Foundation Medicine的科學家。他們詳細分析了10萬例腫瘤患者的標本和臨床資料,深度解析了有關TMB、PD-1抑制劑、MSI以及遺傳物質錯誤修飾等關鍵問題。

這么一個超級大型研究,得出一下幾點研究結果:
1、要相對精確地測量TMB,選取有代表性的數百個基因就夠了。
每個人的每個細胞,遺傳物質,在大多數時候應該是一樣的,都是爹媽給的嘛。如果出現不一樣的地方,或許就是出現了突變了。每個細胞,都含有三萬多個基因,還有海量的、意義未名的所謂“非編碼區”。
因此,要準確測定TMB,嚴格意義上講,應該把遺傳物質里每一個角落都檢測一遍,看看到底有沒有發生變異,也就是說應該做一個全基因組的測序;退而求其次,也應該把3萬多個基因全部測一遍,也就是說做一個全外顯子組的測序……但是,說起來容易;測幾個、幾十個基因就要成千上萬的花費了,測3萬個基因那費用是非常龐大的。因此,我們需要的是找到其中最有代表性的一部分基因,把這些基因測一下,然后按照比例估計一下就得可以。簡單的說,就是一個抽樣統計的過程。
Foundation Medicine開發了一個包含315個基因的套餐,與全基因組、全外顯子組檢測相比,準確率高達95%以上。
 
2、10萬例病例分析:這些癌癥TMB相對較高。
作為全美最大的基因檢測公司,人家手上自然有不少第一手的數據,同時聯合已經公開發表的基因測序數據。論文的研究者統計了167種不同腫瘤,平均的TMB數值,以及到底哪些腫瘤TMB可能是高的,從而有更大的概率從PD-1抑制劑中獲益。
直接說結論:全部腫瘤人群,TMB的平均值是3.6個突變/Mb。中位TMB最低的癌癥是骨髓增生異常綜合征(一種輕度的血癌),TMB只有0.8個突變/Mb;最高的是皮膚鱗癌,45.2個突變/Mb。如果以20個突變/Mb作為TMB高低的分界線,那么,如下20種癌癥,都有超過10%的樣本屬于TMB高(也就是很有可能對PD-1抑制劑敏感)。
這20種癌癥如下:皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌(腸型)、子宮內膜癌(內膜型)、彌漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌。



有的癌癥,TMB高的發生率太低了,當然,這項研究顯示,每一種腫瘤中都存在著TMB高的樣本,只是其他147種癌癥,TMB高的樣本比例低于10%了。
當然,還有不少腫瘤TMB高的比例介于5%-10%之間的:小細胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內膜樣癌、原發不明小細胞癌、少突膠質瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細胞內膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰莖鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發不明的神經內分泌腫瘤、十二指腸腺癌。
167種常見、少見、罕見腫瘤TMB的分布圖:
 
3、TMB和MSI的關系。
檢測MSI和檢測TMB有啥區別,是不是重復檢測?因為聽上去這兩個指標,都和腫瘤基因突變的多少有些關系。

這兩者的關系是這樣的:MSI可以理解為TMB的一種子集,一個分部。因為絕大多數MSI不穩定的樣本,TMB都是高的;但是TMB高的樣本,并不一定都是MSI不穩定的,還有相當一部分樣本是MSI穩定型的。
10萬例病例研究顯示:MSI-H的樣本中,97%的樣本TMB不小于10個突變/Mb,83%的樣本不小于20個突變/Mb。但是,反過來,只有16%的TMB高的樣本,MSI是不穩定的。

因此,對于不少癌種,如果單獨只測MSI,很可能結果是陰性的;但是,這些樣本其實TMB是高的,是可以用PD-1抑制劑的,如果不測TMB,這部分樣本就漏掉了寶貴的機會。
在腸道腫瘤中,MSI不穩定和TMB常常同時出現,因為MSI檢測比較便宜,因此對于腸道腫瘤患者,如果經濟壓力大,可以只檢測MSI。但是在諸如惡性黑色素瘤、鱗癌、肺癌等其他腫瘤中,MSI陽性的樣本很少很少,但是TMB高的卻不少。這些樣本中,就要測TMB了,否則就漏掉了不少本來也可以從PD-1抑制劑中獲益的樣本。
 
4、為什么有一部分樣本TMB高,另外的樣本TMB卻很低?
這項大型研究也初步探索了其中的原因。他們發現:DNA錯配修復相關基因,比如MSH2/MSH6/ MLH1/PMS2/POLE等,如果發生了變異,就有可能導致TMB高;此外,PMS2基因啟動子區突變,也是TMB高的一個很重要的原因。而且PMS2基因啟動子區突變,是該項研究的新發現,以前都沒有意識到,這種變異在諸多腫瘤中存在:

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責任編輯:樂偉
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