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環狀RNA或成為新的癌癥標志物

時間:2019-06-11 09:26來源:生信自學網 作者:樂偉 點擊:
A Noncoding Regulatory RNAs Network Driven by Circ‐CDYL Acts Specifically in the Early Stages Hepatocellular Carcinoma。最新《Hepatology》:瞄準肝細胞癌早期篩查與精準治療
肝細胞癌(HCC)是全球上升最快的癌癥相關死亡病因之一,但由于其早期無明顯特異性癥狀,以及治療靶點缺乏,早期 HCC 的診斷和精準治療嚴重不足。三分之二的 HCC 患者初診時已為晚期,幾乎沒有時間進行任何有效的治療。癌癥在不同階段的基因表達譜不同,而目前的研究主要集中在晚期 HCC,因此亟待以早期肝癌作為直接研究對象進行探究。
而近日,HEPATOLOGY 上的一篇文章則為我們展示了肝細胞癌發生發展的分子機制,為肝癌早期診斷和精準治療拓寬了前景。

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A Noncoding Regulatory RNAs Network Driven by Circ‐CDYL Acts Specifically in the Early Stages Hepatocellular Carcinoma

原文摘要:
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fastest-rising cause of cancer-related death worldwide, but its deficiency of specific biomarkers and therapeutic targets in the early stages lead to severe inadequacy in the early diagnosis and treatment of HCC. Covalently closed circular RNA, which was once considered an aberrant splicing byproduct, is now drawing new interest in cancer research due to its remarkable functionality. Beneath the surface of the dominant functional proteins events, a hidden circRNA-centric noncoding regulatory RNAs network active in the very early stage of HCC is here revealed by a genome-wide analysis of mRNA, circRNA and microRNA expression profiles. Circ-CDYL is specifically upregulated in the early stages of HCC and therefore contributes to the properties of EPCAM-positive liver tumor-initiating cells. Circ-CDYL interacts with mRNAs encoding hepatoma-derived growth factor (HDGF) and hypoxia inducible factor asparagine hydroxylase (HIF1AN) by acts as the sponge of miR-892a and miR-328-3p, respectively. Subsequently, activation of the PI3K-AKT-mTORC1/β-catenin and NOTCH2 pathways, which promote the expression of the effect proteins baculoviral IAP repeat containing 5 (BIRC5 or SURVIVIN) and MYC proto-oncogene, is influenced by Circ-CDYL. A treatment incorporating Circ-CDYL interference and traditional enzyme inhibitors targeting PI3K and HIF1AN demonstrated highly effective inhibition of stem-like characteristics and tumor growth in HCC. Finally, we demonstrated that the Circ-CDYL expression or which combined with HDGF and HIF1AN are both independent marker for discrimination of early stages HCC with the odds ratio (OR) of 1.09 (95% CI: 1.02-1.17) and 124.58 (95% CI: 13.26-1170.56), respectively. Conclusion.These findings uncover a circRNA-centric noncoding regulatory RNAs network in the early stages HCC and thus provide a possibility for surveillance and treatment of HCC early.
讓我們來認識一下什么是環狀 RNA
環狀 RNA 呈封閉環狀結構,在生物體中穩定存在。越來越多的證據表明,環狀 RNA 具有重要的生物學意義。
2013 年 Nature 雜志發表的兩項研究顯示,環狀 RNA 可以起到 microRNA 海綿的作用,即通過堿基互補配對作用像海綿一樣吸附 microRNA,從而抑制 microRNA 的活性,進而調控其靶基因的表達。
本文中的主角則是 Circ-CDYL:由親本基因 CDYL(chromodomain on Y-like)的 2 號外顯子首尾相接產生,并且在 HCC 的極早期和早期階段(BCLC 0 期和 A HCC)特異性高表達的環狀 RNA。

接下來,我們就來認真學習一下這個研究。
研究證實了 Circ-CDYL 的功能
Circ-CDYL 的過表達促進了肝癌細胞自我更新、惡性增殖、體外化療藥物抵抗和體內致瘤性,而抑制 Circ-CDYL 的表達則導致相反的效果。尤其值得注意的是,Circ-CDYL 升高了 EPCAM 陽性的肝腫瘤起始細胞(T-ICs)的比例及干細胞樣基因表達,為研究 Circ-CDYL 在 HCC 發生中的作用奠定了基礎。
研究通過基因表達分析、報告基因實驗、位點保護實驗和生物素標記的 miRNA pull-down 實驗的綜合分析證實了編碼肝癌衍生生長因子(HDGF)和缺氧誘導因子天冬酰胺羥化酶(HIF1AN)分別是 miR-892a 和 miR-328-3p 的直接靶基因;而 Circ-CDYL 通過競爭性結合 miR-892a 和 miR-328-3p,分別與 HDGF 和 HIF1AN 的 mRNA 形成相互作用的網絡。
Circ-CDYL 與 HDGF、HIF1AN 特異性地在 HCC 的早期階段呈現同向升高和表達正相關,并且干擾三者中的任何一個,都可以通過 miRNA 和 3'UTR 依賴性模式引起另外兩者的變化,表明 Circ-CDYL 以典型的競爭性內源 RNA(ceRNA)網絡調節模式與 HDGF 和 HIF1AN 相互作用。
研究證實 Circ-CDYL 促進 HCC 發生
Circ-CDYL 通過驅動以下兩條調控途徑在體外和體內水平促進 HCC 腫瘤發生。
首先,Circ-CDYL 增加 HDGF 的表達和分泌,促進 HDGF 與其受體 NUCLEOLIN 之間的相互作用,導致 PI3K-AKT 信號通路激活,活化下游 mTOR / P70 S6K 和 GSK3β/β-catenin 兩條途徑,最終增強效應蛋白 C-MYC 原癌基因和 SURVIVIN(又名 BIRC5)的表達。
其次,HIF1AN 的上調抑制了 NOTCH2 的活性,并因此解除了 NOTCH2 對 SURVIVIN 的轉錄抑制,促進了 SURVIVIN 的表達。
由此可見,SURVIVIN 同時受到 HDGF 和 HIF1AN 的調節,也就是說 SURVIVIN 最終由 Circ-CDYL 驅動升高表達。

研究為 HCC 新療法提供了分子基礎
該研究發現 Circ-CDYL 誘導的 SURVIVIN 和 C-MYC 升高,能被酶活性抑制劑 Wortmannin 和 NOD 分別逆轉,二者分別靶向 PI3K 和 HIF1AN。這些實驗結果強化了 Circ-CDYL 通過兩種調節信號傳導途徑促進 HCC 中細胞惡性表型和腫瘤發生的觀點。
更重要的是,研究提供了治療早起肝癌的新思路,即干擾 Circ-CDYL 與 PI3K 以及 HIF1AN 抑制劑相結合,可在體外和體內達到抑制 HCC 中的干細胞樣特征和腫瘤生長的最佳效果。
Circ-CDYL 或成為 HCC 早期監測指標
最后,作者探究了利用 Circ-CDYL 對早期 HCC 進行診斷或 HCC 高危人群進行監測的可能性。
將 Circ-CDYL 與 HDGF 和 HIF1AN 組合作為鑒別 BCLC 0 期和 A 期 HCC 的一組生物標志物,靈敏度和特異性達到了最佳水平,表明單用這組生物標志物或與其他傳統診斷方法相結合,是有潛力的早期 HCC 診斷和高危人群篩查標志物。

 
該研究顯示,這組生物標志物組合對早期 HCC 診斷效能優于 AFP。
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責任編輯:樂偉
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